PHYSIOLOGIE

L'Iode.
Par l'action du soleil sur les iodures des océans, 400 000 tonnes / an d'iode élémentaire sont libérées. Cet iode est apporté à la chaîne alimentaire par les pluies. La teneur en iode des pluies diminue à partir des côtes vers l'intérieur des continents.

Teneur des aliments (en µg d'iode / Kg).

A l'équilibre, le dosage de l'excrétion de l'iode urinaire de 24 heures reflète l'exposition à l'iode.
La fréquence des goitres et des carcinomes folliculaires est inversement proportionnelle à l'excrétion d'iode d'une population. Dans le monde, une personne sur cinq manque d'iode.

La prise excessive d'iode bloque la synthèse des hormones thyroïdiennes (effet Wolf-Chaikoff). Une hypothyroïdie provoquée par un excès d'iode sera accompagnée d'une excrétion d'iode urinaire augmentée et d'un 123I uptake abaissé.
L'excès d'apport d'iode alimentaire favorise le carcinome papillaire et favoriserait les pathologies auto-immunes.

La synthèse des hormones thyroïdiennes.
La thyroïde est organisée en follicules constitués d'une couche monocellulaire. L'intérieur des follicules contient la substance colloïde. Cette colloïde est constituée de thyroglobuline, de monoiodothyrosyles et diiodothyrosyles qui par couplages forment la T4 et la T3. Ces couplages sont inhibés par le propylthyouracile (PTU).

La sécrétion des hormones thyroïdiennes.
Sous l'influence de la TSH hypophysaire, la thyroïde sécrète 15 fois plus de T4 que de T3 et de thyroglobuline.

Le transport et la conversion des hormones thyroïdiennes.
Dans le sang, 70 % des T4 et T3 sont transportés liés à des protéines porteuses : principalement la thyroxin binding globulin (TBG), une petite fraction est liée à l'albumine et à la transthyrétine (pré albumine).
80 % de la T3 provient de la conversion périphérique de la T4. La T4 peut être considérée comme un réservoir de pro-hormone.
Trois types de 5'-monodésiodases (métallo protéines à sélénium) convertissent la T4 :
type I : hépatique et rénale assure 40% de conversion (celle ci est bloquée par le propylthyouracile et dans le syndrome thyroïdien du malade).
Type II : pour l'usage local du tissu nerveux, de l'hypophyse, du tissu adipeux brun, du placenta.
Type III : produit de la reverse T3 métaboliquement inactive.

L'action de la T3.
La T3 a un effet métabolique 10 à 15 fois supérieur à celui de la T4.
L'action périphérique des hormones implique la fixation à des récepteurs nucléaires et l'activation ou la répression de plusieurs gènes d'une même cellule.

Régulations.
La thyrotropin releasing hormone (TRH) hypothalamique stimule la synthèse et l'excrétion de la TSH par l'antéhypophyse. La TSH stimule la cellule folliculaire thyroïdienne qui libère de la T4, de la T3 et de la thyroglobuline. La T3 et la T4 assurent un rétrocontrôle négatif en inhibant la synthèse et la sécrétion de TRH et de TSH.

La variation circadienne de TSH est faible : pic en fin de soirée, baisse de ~50 % en début d'après-midi.
Il n'y a pas de variation de T3 et T4 (gros réservoir fixé sur la TBG).
La TSH n'est pas affectée par les saisons, l'exercice, la posture, le sexe ni la race.
La réponse de la TSH au TRH est propre à chaque individu et proportionnelle à son pic nocturne.

La concentration de FT4 varie très peu chez un même individu.
Or les valeurs de référence des laboratoires se rapportent à la population en général. Il serait préférable de suivre chaque patient par rapport à lui-même et non par rapport à la population.

Cette notion est à la base de la stratégie qui consistera à suivre la TSH pour évaluer le status thyroïdien.

Le Dosage de…

Thyroxin Binding Globulin TBG
(ou l'intérêt des HORMONES LIBRES)

70 % de la T3 et de la T4 circulent liées à la TBG (synthétisée par le foie) qui est leur principale protéine porteuse. Les hormones thyroïdiennes ainsi liées ne sont pas métaboliquement actives. Elles constituent un réservoir d'hormones.
Un grand nombre de conditions peuvent modifier la concentration de TBG et donc proportionnellement la quantité de T4 et T3 qui y sont fixées rendant ainsi difficile l'interprétation d'un résultat de T4 et T3 totales.

Causes de diminution de TBG: congénitale basse ou absente (X linked), la posture (couchée), les pertes protéiques, la malnutrition, l'insuffisance hépatique, le syndrome néphrotique, les maladies chroniques, le traitement par androgènes.
Causes d'augmentation de TBG: les oestrogènes (contraception), la grossesse, le Tamoxifène, l'hépatite aiguë, la méthadone, l'héroïne, le clofibrate (Atromidin).

Par ailleurs, il peut y avoir un déplacement par compétition entre les hormones thyroïdiennes et des médicaments pour la fixation à la TBG (Salicylates, Phénytoïne, Carbamazepine).

La mesure directe des fractions libres de T3 (FT3) et T4 (FT4), indépendantes de toutes les causes de variation de la concentration de TBG et des hormones totales, apportera une information directement utilisable.
Le dosage de TBG peut garder un intérêt comme reflet d'oestrogénisation du patient (au même titre que d'autres protéines porteuses: SHBG, CBG).

Le dosage de…

LA THYROXINE LIBRE (FT4)

Un résultat de FT4 doit être comparé à celui de TSH. Dans les affections primaires de la thyroïde, la TSH doit toujours monter ou baisser (de façon logarithmique) quand la FT4 baisse ou monte (de façon linéaire).Cette relation inverse peut faire défaut dans las cas suivants:

• Non Thyroidal Illness (TSH basse, FT3 et FT4 basses)
• Début de traitement d'hyperthyroïdie (FT4 normale, TSH pas encore réapparue)
• Traitement aux glucocorticoïdes (qui suppriment la sécrétion de TSH)

• administration récente de T4 (FT4 haute et TSH pas encore inhibée).

• Insuffisance hypophysaire (TSH et FT4 basses: hypothyroïdie secondaire ou tertiaire).
• Résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes (FT3 et FT4 élevées, goitre, TSH normale ou légèrement augmentée): hypothyroïdie clinique si la résistance est généralisée, hyperthyroïdie clinique si la résistance est limitée à l'hypophyse.
• Tumeurs pituitaires à TSH (FT3 et FT4 augmentées, TSH modérément augmentée, discrète hyperthyroïdie secondaire).
• Résistance de la thyroïde à la TSH (très rare, TSH très élevée, euthyroïdie avec FT3 et FT4 normales).
• Certains hypothyroïdiens congénitaux conservent une TSH élevée malgré traitement suffisant à la T4.

Toutes les techniques FT4 dosent également un peu de T4 totale (idéalement ce biais doit rester <5%).

Le dosage de…

Tyrotoxicose à T3 (TSH basse, FT4 normale) d'un nodule toxique.

Monitoring du traitement substitutif à la lévoT4: le mieux est de suivre la TSH pour autant qu'il n'y ait pas de pathologie hypophysaire sous-jacente ou une fonction pituitaire inhibée par une longue hyperthyroïdie. Dans ces cas, il faut suivre la FT3. Le dosage de FT4 est moins utile.

Evaluation de la toxicité par l'amiodarone (vide infra): 3% des patients deviennent hyperthyroïdiens, par deux mécanismes: hyperthyroïdie induite par l'iode et toxicité directe. Si la FT4 est augmentée mais la FT3 reste normale: le patient ne progressera pas vers l'hyperthyroïdie. Au contraire, une augmentation de FT4 et de FT3 est une preuve de thyrotoxicité.
L'amiodarone peut provoquer également une hypothyroïdie par blocage de la conversion périphérique de T4 en T3. La TSH sera élevée, la FT4 élevée, une FT3 basse sera la preuve du bloc de conversion T4 -> T3.

La FT3 peut aider à prédire l'évolution des patients atteints de maladie de Graves sous traitement antithyroïdiens: un rapport FT3 / FT4 (ng/l) < 0.55 prédit la rémission; au contraire, la rechute est probable si le rapport est > 0.55.

Le dosage de…

LA THYROGLOBULINE

La thyroglobuline (Tg) est synthétisée par les cellules folliculaires. Elle sert à la fabrication de la T4 et de la T3 par clivage protéolytique.
La Tg est le reflet de la masse de tissu thyroïdien, de la dystrophie de ce tissu, de sa stimulation et de sa destruction.

Elle est augmentée dans tous les cas d'hypersécrétion (sauf thyrotoxicose facticia).
Son taux circulant sera en relation avec le volume et de la dystrophie d'un goitre nodulaire
La thyroïdite subaiguë (de de Quervain: lésion granulomateuse avec destruction des acini) provoque une très importante augmentation pendant le grossissement douloureux de la thyroïde. Cette augmentation dure plusieurs mois. Le retour à la normale marque la régénération du tissu thyroïdien.

Elle est un marqueur tumoral idéal après thyroïdectomie totale.
La thyroglobuline n'est pas un critère de malignité d'un nodule.

Attention.
Son dosage peut être perturbé par auto anticorps anti-thyroglobuline (TgAb).
Il n'y a pas de relation entre la concentration des TgAb et leur interférence dans le dosage de la Tg.
Il faut interpréter avec prudence un résultat de Tg en présence de Tg Ab.
La Tg sécrétée par un cancer peut avoir une immunoréactivité différente de la Tg normale; ce qui la rend indosable (faux négatif).

Le dosage de…

LA T.S.H.

En l'absence d'atteinte hypophysaire, la TSH réagit de façon logarithmique à toute déviation des hormones thyroïdiennes de part et d'autre d'un point fixe (set point) propre à chaque individu.
La TSH renseignera plus précocement et de façon plus sensible sur le status métabolique du patient que la mesure des FT4 et FT3.

• TSH > 5 mUI/l: hypothyroïdie primaire.
• TSH entre 0.1 et 5 mUI/l: euthyroïdie.
  Attention: une valeur de TSH proche de 4 doit faire rechercher attentivement des signes cliniques d'hypothyroïdie frustre et, éventuellement, à pratiquer un test à la TRH. L'hypothyroïdie est confirmée si l'injection IV de 200 µg de TRH provoque une réponse ample (TSH > 16 mUI/l) après 15 ou 45 minutes.
• La TSH basse du syndrome thyroïdien du malade se situe habituellement entre 0.01 et 0.4 mUI/l.
• Dans toutes les thyrotoxicoses (frustres et avérées), la TSH est < 0.01 mUI/l à l'exception des rares sécrétion inappropriées de TSH (adénome autonome ou résistance pituitaire aux hormones thyroïdiennes).
  Attention: des sujets euthyroïdiens peuvent également avoir une TSH indosable.
  Une absence de réponse de TSH à l'injection de 200 µg de TRH (test à la TRH) révèle l'hyperthyroïdie.

L'amélioration de la sensibilité des dosages de TSH (seuil de détection à 0.1, puis 0.01, puis 0.001 mUI/l) a pour but de mieux distinguer les sujets euthyroïdiens à TSH basse des patients thyrotoxiques.
Cet abaissement permet également de mieux contrôler la suppression totale de sécrétion de TSH quand on souhaite inhiber toute stimulation d'un cancer thyroïdien par un traitement hormonal.
Mais, il faut garder à l'esprit que ces techniques peuvent être moins fiables aux extrémités de leur zone de mesure.

La détermination du status thyroïdien au moyen du dosage de la TSH implique l'intégrité de l'hyophyse mais également que les boucles de contrôle et rétrocontrôle soient à l'équilibre.
Il faut 2 à 3 semaines pour inhiber la TSH par l'administration de lévoT4 (temps de déplétion).
Il faut ~1 mois pour redoser TSH (temps de synthèse) après le début d'un traitement d'hyperthyroïdie par antithyroïdiens.

Le dosage des…

AUTO-ANTICORPS

TPOAb: la peroxydase microsomiale est l'antigène contre lequel sont dirigés les anticorps anti-microsomes.
Pour garantir la spécificié du dosage, il est préférable d'utiliser de la Thyroide PerOxydase pure pour rechercher les anticorps plutôt qu'une préparation de microsomes humains qui risque d'être contaminée par de la thyroglobuline.
TgAb: anticorps dirigés contre la thyroglobuline.
TRAb: anticorps qui se fixent sur le récepteur de la TSH. Les techniques de dosage ne distinguent pas les anticorps qui stimulent le récepteur mimant la TSH (les plus fréquents) de ceux qui le bloquent (rares).

Ces autoanticorps sont la marque d'une atteinte auto-immune, le plus souvent insidieuse d'évolution en deux phases, une thyrotoxicose (inflammatoire) suivie d'hypothyroïdie (atrophique).
La femme est plus souvent atteinte (6 femmes pour 1 homme), la prévalence augmente avec l'âge (post ménopause), les HLA B8, Dr3 et Dr5 sont souvent présents.
D'autres maladies auto-immunes sont fréquemment associées (anémie de Biermer, insuffisance surrénalienne, diabète de type I, hypoparathyroïdisme, syndrome de Sjögren, vitiligo).

Ces auto anticorps ont une utilité diagnostique et prédictive.
La découverte de TPOAb et/ou TgAb signale le risque de voir le patient développer une thyroïdite chronique silencieuse qui évoluera vers l'atrophie et hypothyroïdie (myxoedème idiopathique).
Il faut rechercher une thyroïdite du post-partum chez les femmes présentant des TPOAb et/ou TgAb avant ou pendant leur grossesse.

En général, la mesure des TPOAb suffit pour suivre les patients (ou les familles de patients) avec auto-immunité thyroïdienne.

Une thyroïdite de Hashimoto est hautement probable chez une patiente présentant un goitre ferme et de hauts taux de TPOAb et/ou TgAb.
La thyroïdite de Hashimoto prédispose au développement d'un goitre chez les patients traités au Lithium: 10 à 20 % d'entre-eux ont un accroissement de TSH. Cette augmentation répond bien au traitement par la T4.

La présence de TRAb chez un hyperthyroïdien avec goitre est la marque de la maladie de Graves même sans les autres signes extra thyroïdiens (exophtalmie et le rare myxoedème prétibial) ni d'autres anticorps (ni TPOAb, ni TgAb). Elle est le seul signe chez 15 % des patients atteints de maladie de Graves.
Le risque de maladie de Graves néonatale est proportionnel au taux des TRAb chez la mère pendant la grossesse.
Des TPOAb et TgAb accompagnent le plus souvent les TRAb dans Graves. Un taux élevé de ces TPOAb et TgAb indiquent une plus grande probabilité de développer une hypothyroïdie après le traitement.
La diminution des taux d'anticorps par le traitement aux antithyroïdiens n'est pas un bon reflet de efficacité de celui-ci.

Les anticorps anti-thyroglobuline (TgAb) ont une prévalence de positivité qui est toujours inférieure aux TPOAb pour toutes les pathologies thyroïdiennes auto-immunes.
Ils trouvent leur utilité dans les 10 à 15 % de thyroïdites où ils sont le seul marqueur positif.

Par leur interférence avec le dosage de la thyroglobuline, la présence des TgAb doit faire interpréter les résultats de thyroglobuline avec prudence.

Le Dosage de…

L'IODURIE de 24 heures

L'élimination de l'iode se fait par l'urine selon un rythme circadien (excrétion plus basse le matin).
A l'équilibre, l'iode urinaire de 24 heures reflète exactement l'ingestion.
La population belge manque d'iode. L'iodurie moyenne des écoliers n'est que de 80 µg/l et la prévalence des goitres est de 5.7 %. Les filles à 12 ans ont une excrétion moyenne de 59 µg/l et une prévalence de goitres de 18 %.
La confirmation d'un déficit iodé peut être recherchée en cas de goitre inexpliqué par une autre cause (auto-immunité, pharmacologique…). Le patient qui suit un régime désodé s'expose au risque de carence.
L'indication principale du dosage est la recherche d'une saturation par l'iode de la thyroïde : hypothyroïdie par excès d'iode (souvent iatrogène), absence de captation du radio-iode à la scintigraphie ou en prévision d'une radiothérapie à l'131I.

Attention aux…

PROBLEMES TECHNIQUES

Tous les dosages relatifs à l'exploration thyroïdienne utilisent une étape immunologique.
Un anticorps (souvent issu de plasmocytes de souris) dirigé contre le constituant à doser assure la spécificité.
La présence dans le sérum du patient d'anticorps hétérophiles dirigés contre les immunoglobulines de souris n'est pas exceptionnelle. En interférant avec le réactif lui-même, les résultats peuvent être complètement aberrants.
Cette origine peut être suspectée quand ces aberrations sont reproductibles dans le temps, chez un patient déterminé, et affectent plusieurs dosages différents ayant en commun le réactif d'origine murine (LH, FSH, Prolactine, hCG...). Le dosage effectué avec un autre réactif (polyclonal de lapin par exemple) rend un résultat exact.

Le dosage direct des fractions libres FT3 et FT4 est à éviter dans un sérum ayant une composition protéique extrême (myélome, ascite, grands brûlés, pertes protéiques rénales, dysalbuminémie familiale).

Le laboratoire s'assurera de l'utilisation d'une technique de dosage de la thyroglobuline peu affectée par les auto anticorps anti-thyroglobuline.

Des auto anticorps anti-T3 et T4 sont assez fréquents (1.8 % de la population); ils interfèrent rarement dans les dosages de FT3 et FT4.
Des auto anticorps anti-TSH peuvent rarement apparaître dans la maladie de Graves, dans le syndrome de la selle turcique vide et dans les tumeurs pituitaires. Ils ne stimulent pas le récepteur à TSH.

Les techniques "ultrasensibles" de TSH ont permis d'abaisser continuellement le seuil de détection parfois au détriment de la reproductibilité des valeurs basses. Les signaux très faibles de ces dosages sont plus facilement sujets aux perturbations provoquées par des auto- ou hétéro-anticorps et par la contamination au niveau des automates de laboratoire du sérum précédent sur le suivant (carry over).

Le patient se présente avec une…

INSUFFISANCE THYROIDIENNE

Prévalence.

7.5 % des femmes et 2.8 % des hommes ont une TSH augmentée.
Au delà de 60 ans, les chiffres montent à 12 % des femmes et 4 % des hommes.

Etiologies.

Les altérations primaires de la thyroïde sont les plus fréquentes.
Il y a développement d'un goitre si la cause est une infiltration lympho-monocytaire (thyroïdite) ou bien une stimulation (le plus souvent compensatoire à un déficit de synthèse)

Il n'y a pas de goitre si la cause est une destruction de la glande.
Sont beaucoup plus rares: les hypothyroïdies secondaires à un trouble pituitaire ou hypothalamique (tertiaire) ou encore la résistance des tissus périphériques aux hormones thyroïdiennes.

• Thyroïdite lymphocytaire chronique de Hashimoto (avant le stade atrophique). On observe un pic à la puberté et le pic principal après 50 ans.
  90 % des hypothyroïdies sont la conséquence à long terme d'une thyroïdite de Hashimoto.
• Thyroïdite du post-partum après la phase de thyrotoxicose (souvent inaperçue).

• Inhibition pharmacologique: antithyroïdiens, déficit en iode, l'excès d'iode - effet Wolf-Chaikoff - inhibe la synthèse et/ou le largage de T4 et T3 (surtout dans Hashimoto et Graves antérieurement traité), Lithium (inhibe largage).
• Thyroïdite subaiguë de de Quervain (thyrotoxicose temporaire suivie d'hypothyroïdie temporaire, puis guérison).
• Autosomal récessif: déficit congénital de production d'hormones.

Hypothyroïdies sans goitre

Radiothérapie 131I pour hyperthyroïdie ou cancer.
Ablation chirurgicale
Stade final (atrophique) de Hashimoto ou Graves.
Panhypopituitarisme ou déficit hypothalamique en TRH
Congénitale (1/4000 naissances): ce qui justifie le dépistage systématique par dosage de la TSH néonatale.
Irradiation externe > 20 Gy.
Résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes (autosomal dominant).
La distinction entre l'hypothyroïdie secondaire et tertiaire est plus difficile (FT3 et FT4 sont basses mais la TSH est normale ou basse). Le test à la TRH peut orienter. Soit l'injection de 200 µg de TRH ne provoque pas de réponse de TSH: origine pituitaire (secondaire); soit la réponse de TSH est ample et retardée, origine hypothalamique. Cette règle n'est malheureusement pas absolue.

Clinique.

Les hormones thyroïdiennes affectent des récepteurs nucléaires dans presque tous les tissus et ont des effets répresseur ou activateur sur la transcription de plusieurs gènes dans une même cellule. Ces récepteurs sont très nombreux dans l'antéhypophyse, le foie, le coeur, le rein, le cerveau. Ils sont rares dans les gonades et le tissus lymphatique.
Cette ubiquité et cette grande diversité de cibles expliquent la diversité des symptômes:

La peau peut être jaunâtre (dépôt de carotène), cardiomégalie et bradycardie, respiration lente avec augmentation de CO2, diminution du débit cardiaque, diminution de la filtration rénale et diminution de la clearance de l'eau libre. L'anémie peut avoir plusieurs causes : par diminution de consommation d'O2, ferriprive chez la femme ménorragique, mégaloblastique causée par l'auto-immunité (présence fréquente d'anticorps anti-muqueuse gastrique). Le patient peut également présenter des douleurs articulaires et musculaires, un syndrome du canal carpien fréquent, de la galactorrhée (si hyperprolactinémie), peu de fièvre, une diminution pouvoir bactéricide des neutrophiles avec augmentation du risque infectieux, une augmentation du résidu vésical (fréquence des infections urinaires), de l'hypercholestérolémie, une sensibilité aux hypoglycémies…

Traitement.

50 µg de lévoT4 / j pour commencer (moins chez les personnes âgées), augmenter toutes les 4 à 6 semaines jusqu'à ce que la TSH redevienne normale.
En général on atteint 100-200 µg/j (en moyenne 112 µg/j de lévoT4 ou 1.6 µg/kg/j).
Normalement, l'absorption de T4 est de ~ 80% mais diminue avec l'âge. Le traitement à la T4 peut être inefficace en cas de résection du grêle et de malabsorption.

82 % de la T3 circulante (active) provient de conversion de la lévoT4.
La chute de TSH peut traîner: il ne faut donc pas modifier le dosage ni doser la TSH plus souvent que toutes les 4 à 6 semaines.

Sous traitement, la FT4 peut être légèrement supérieure à la normale sans être un signe de surdosage.
Les hypothyroïdiens ont un taux de CPK qui peut rester élevé plusieurs mois après le début du traitement.

Le patient se présente avec une…

THYROTOXICOSE

Définitions.

Thyrotoxicose = hypermétabolisme avec augmentation de FT4 et FT3 quelle que soit la cause de cet excès d'hormones.
Hyperthyroïdisme = cas particulier de thyrotoxicose due à augmentation de synthèse (et d'excrétion) d'hormones causée par la stimulation de la glande ou par une sécrétion autonome (associées à une augmentation d'uptake 123I radioactif par la glande thyroïde).
Les thyrotoxicoses sans hyperthyroïdisme sont dues à une augmentation de sécrétion (sans augmentation de synthèse) provoquée par l'inflammation de la glande ou par l'ingestion d'hormones thyroïdiennes (thyrotoxicose facticia). Ces deux conditions sont associées à un faible uptake 123I radioactif.

Prévalence: 20/1000 femmes, 1/1000 hommes.
Incidence: 1.4/1000 femmes entre 35-60 ans/an.

Etiologies des Thyrotoxicoses

70% sont des maladies de Graves, puis le goitre multinodulaire toxique, puis le nodule toxique unique, puis les thyroïdites (avant la phase atrophique), puis l'ingestion excessive d'hormones thyroïdiennes.

• Maladie de Graves (pic entre 30 et 50 ans): des auto-anticorps anti-récepteur à la TSH (TRAb) se fixent sur les récepteurs thyroïdiens et les stimulent à la manière de la TSH.
• Sécrétions inappropriées de TSH (rares, FT4 élevée, TSH haute ou normale).
• Résistance pituitaire (non généralisée à tous les tissus) aux hormones thyroïdiennes.
• Adénome à TSH.
• L'hCG de grossesse normale est par proximité de structure avec la TSH un faible activateur de la thyroïde. En cas de mole ou de choriocarcinome, une forme anormale d'hCG, plus stimulante, est sécrétée en très grande quantité. Il en résulte une stimulation significative de la thyroïde.

• Le goitre toxique multinodulaire est fréquent chez le patient âgé. Des mutations du récepteur de la TSH le mettent en état de stimulation continue.
• Goitre toxique avec un nodule unique (qui "éteint" le reste de la glande à la scintigraphie).
  Contrairement à la maladie de Graves et aux causes auto-immunes, il n'y a pas d'auto anticorps et, contrairement à Graves, pas de rémission.
• Hyperthyroïdisme familial autosomal dominant: se manifeste dans l'enfance. Une mutation du gène du récepteur à la TSH est responsable d'une stimulation continue.

Thyrotoxicoses associées à un faible 123I uptake.

Des inflammations (destructions de la glande) entraînent un relargage augmenté d'hormones mais pas de synthèse augmentée. Une médication par antithyroïdiens qui inhibent la synthèse des hormones thyroïdiennes n'aurait, ici, aucune efficacité.

• Le plus fréquent de la catégorie est le goitre diffus non douloureux de la thyroïdite silencieuse du post-partum (5 à 10% des post-partum). Il y a presque toujours des TPOAb. Une thyrotoxicose discrète et temporaire est toujours suivie d'hypothyroïdie temporaire ou permanente.
  Le diagnostic est souvent posé à la phase d'hypothyroïdie.
• Thyroïdite subaiguë (granulomateuse ou de de Quervain), douloureuse, fièvre, étiologie virale, thyroglobuline très élevée, signes inflammatoires positifs, auto anticorps présents à titres faibles.
  Une phase de thyrotoxicose suivie d'hypothyroïdie, puis la guérison est la règle.
• Thyrotoxicose facticia: contrairement à toutes les autres, la thyroglobuline est basse.
• Une radiothérapie sur le cou: peut causer une thyroïdite temporaire qui évolue souvent vers hypothyroïdie (mesurer TSH tous les 6 à 12 mois après une radiothérapie).
• L'Amiodarone et l'interféron alpha peuvent causer une thyroïdite avec thyrotoxicose par effet toxique sur les follicules.
• La thyrotoxicose induite par l'iode: est une vraie hyperthyroïdie avec augmentation de synthèse. C'est la seule hyperthyroïdie avec un 123I uptake bas (à cause de la saturation de la thyroïde).
  Elle est fréquente dans les pays avec apport faible en iode, se voit le plus souvent chez les patients avec un goitre nodulaire non toxique sous-jacent (surtout les patients âgés) qui reçoivent de l'iode (produits de contraste, amiodarone, expectorants). Le mécanisme serait l'apport d'iode à de petites entités thyroïdiennes autonomes. L'hyperthyroïdie subsiste tant que l'iode est apporté.

Les auto anticorps sont présents dans les thyrotoxicoses dues à une auto-immunité (Graves, thyroïdite du post-partum, parfois brefs épisodes de thyrotoxicose dans Hashimoto).
La thyroglobuline est toujours augmentée.

La relation TSH indosable / FT4 et FT3 élevées est respectée (majorité des cas).
L'hyperthyroïdie subclinique (TSH basse avec FT3 et FT4 normales).
L'origine la plus fréquente est le goitre nodulaire de la personne âgée (= hyperthyroïdie).
Le risque de fibrillation est multiplié par 3.
La TSH est basse mais se normalisera très souvent spontanément dans l'année qui suit.

La deuxième origine résulte d'une prise excessive de lévoT4 pour suppression de goitres simples ou nodulaires, ou pour un traitement d'hypothyroïdie.
Un traitement à la lévoT4 à dose TSH-suppressive (< 0.01 mUI/l) est recherché en postcure de cancer thyroïdien ou sur un terrain auto-immunitaire.

• Thyrotoxicose facticia: thyroglobuline basse (alors que FT3 et FT4 sont élevées).
• Thyrotoxicose à FT3 seule (alors que FT4 normale): s'observe en début de maladie de Graves et goitre toxique mono ou multinodulaire.
• Adénome à TSH ou résistance pituitaire aux hormones thyroïdiennes (TSH et FT4 élevées).
  Si l'imagerie ne fait pas la distinction, 80% des adénomes sécrètent de la alpha TSH subunit.

• Traitement par antithyroïdiens: mesurer FT3 et FT4 tous les 3 à 4 mois (mesurer la FT3 car la FT4 peut être normale et le patient rester thyrotoxique). Après une longue période de thyrotoxicose, la sécrétion de TSH peut rester supprimée plusieurs mois après restauration de l'euthyroïdie. Remesurer la TSH quand les FT3 et FT4 sont devenues normales ou basses.
  L'excès antithyroïdiens se manifeste par une TSH augmentée et l'augmentation du goitre.
• Après traitement à l' 131I mesurer FT3 et FT4 endéans les 6 à 8 semaines et puis tous les 2 à 3 mois. Commencer à suivre la TSH quand FT3 et FT4 sont basses.
  Attention: la TSH peut rester inhibée même avec une hypothyroïdie.
• Après thyroïdectomie: suivre FT3 et FT4 puis TSH (comme pour l'131I), mais penser en plus à mesurer le Calcium pour détecter une hypoparathyroïdie iatrogène.

Le patient se présente avec une…

ALTERATION MORPHOLOGIQUE
GOITRE - NODULE(S) - CANCER

…avec ou sans manifestation métabolique.

Prévalence.
Plus de 6% des femmes et 2 % des hommes ont un ou des nodule(s) palpables.
Aux ultrasons, 35 % des femmes ont des nodules.

Etiologies.

• Le plus fréquemment, l'hyperplasie des thyrocytes est provoquée par leur stimulation.
  L'augmentation réactionnelle de TSH est la première cause de stimulation (hypothyroïdisme primaire, thyroïdite auto-immune, ablation chirurgicale ou radio-iode, Thionamides, Lithium, defect hérité de biosynthèse des hormones, déficience en iode). La production inappropriée de TSH est rare (adénome pituitaire ou résistance aux hormones thyroïdiennes).
  Immunoglobulines stimulant le récepteur à TSH (TRAb): maladie de Graves (goitre diffus toxique).
  L'hCG d'une mole ou d'un choriocarcinome mime l'effet de la TSH.
  L' IGF 1 (Somatomédine C) est responsable du goitre de l'acromégalie.
• Infiltration de la glande par des cellules inflammatoires: chronique (Hashimoto), Graves, thyroïdite du post-partum, subaiguë (de de Quervain), thyroïdite aiguë suppurative (causées par: pneumocystis carinii, champignons, BK).
• Formation de kystes (dégénérescence hémorragique fréquente dans les néoplasies), kystes séreux.

Goitre diffus: la TSH permet de détecter toutes les causes d'hypothyroïdisme et de thyrotoxicose.
Une auto-immunité sera révélée par des TPOAb (90 % des cas) et TgAb (70 %). Ces auto anticorps ont une utilité diagnostique. Le suivi de leur taux n'a pas de valeur pronostique.
La FT4 est utile pour juger de l'importance d'une thyrotoxicose diagnostiquée par une TSH basse.
Le rapport FT3 / FT4 est plus élevé dans la maladie de Graves que dans les autre thyroïdites.
Un traitement substitutif à la lévoT4, sera suivi par le dosage de la TSH qu'il faut ramener aux valeurs physiologique (~ 1 mUI/l). On peut éventuellement doser la FT3 pour suivre la conversion de la lévoT4 administrée.
Le dosage de l'iodurie de 24 heures objectivera une déficience en apport iodé.

Nodule(s): la sécrétion de TSH sera supprimée par un nodule toxique.
Il faut rechercher un terrain auto-immun (dosage des TPOAb et TgAb). Les thyroïdites auto-immunes peuvent se présenter comme un goitre asymétrique qui mime un nodule. La TSH sera élevée si le patient est entré dans la phase hypothyroïdienne.
La thyroglobuline sera modérément élevée, simple preuve de la dystrophie (bénigne ou maligne).
Certains nodules sécrètent principalement de la T3 (doser la FT3).

Carcinomes papillaire (le plus fréquent, 35 - 50 ans, favorisé par l'excès d'iode) et folliculaire (> 50 ans, favorisé par le déficit en iode).
Une thyroglobuline très élevée en l'absence de processus inflammatoire intra-thyroïdien est un indice relatif de malignité.
Après ablation ou radiothérapie le dosage de la thyroglobuline est capitale pour détecter une récurrence et évaluer la masse de tissus thyroïdien restant. Elle est un marqueur tumoral idéal après thyroïdectomie totale. Un traitement substitutif insuffisant provoquera la libération de TSH qui stimulera le tissu thyroïdien (s'il en reste) et une remontée de thyroglobuline. Cette stimulation par la TSH a été proposée pour sensibiliser le test (arrêter le traitement substitutif, laisser monter la TSH et mesurer la thyroglobuline).
Le dosage de la thyroglobuline a une sensibilité supérieure au scan à l'123I pour détecter un cancer résiduel ou récidivant (88 % contre 55 %).

Certains tissus néoplasiques peuvent sécréter une thyroglobuline anormale qui échappera aux dosages immunologiques ou avoir conservé la faculté de synthèse de la thyroglobuline mais perdu celle de la sécréter (rare).
Des néoplasies très indifférenciées peuvent ne pas produire de thyroglobuline.
Les auto anticorps TgAb sont fréquents et peuvent perturber le dosage de la thyroglobuline.

Le traitement substitutif à la lévoT4 devra être suppressif. Il faut administrer la plus petite dose de lévoT4 (à suivre par dosage de FT3 ou éventuellement FT4) qui maintiendra la TSH indosable (< 0.01 mUI/l) pendant 2 ans.

Carcinome médullaire (cellules parafolliculaires C). Une calcitonine élevée est la preuve de l'origine médullaire. Le CEA et rarement l'ACTH peuvent être également augmentés et servir de marqueurs tumoraux en post chirurgical. Le carcinome médullaire peut faire partie des polyendocrinopathies familiales MEN 2a et 2b. Un taux élevé de calcitonine et des signes cliniques (diarrhée, flush, prurit) seront systématiquement recherchés dans la famille du patient. L'injection de pentagastrine sensibilise le test (sensibilité 80 %).
Actuellement, il est possible de rechercher directement la mutation du RET protooncogène dans la région péricentromérique du chromosome 10. Ce test est plus sensible (90 %) et détecte déjà les stades précurseurs d'hyperplasie à cellules C.

Un nodule thyroïdien peut être causé par un adénome ou adénocarcinome parathyroïdien: les dosages de la parathormone (PTH) et la calcémie font partie de son exploration.
La calcémie devra être suivie en post chirurgical pour détecter une exérèse des parathyroïdes.

La patiente est enceinte…

THYROIDE ET GROSSESSE

Pendant la grossesse, l'apport alimentaire en iode (200 µg/j) ou le traitement substitutif par la T4 doivent être augmentés.
Comme toutes les maladies auto-immunes, Hashimoto et Graves augmentent le taux de fausses couches.
Les TPOAb sont souvent déjà présents avant la grossesse ou au 1° trimestre.
Ces TPOAb passent le placenta et peuvent avoir un effet bloquant sur la thyroïde foetale et provoquer une hypothyroïdie néonatale. Ils devraient être recherchés avant tout accouchement.
La thyroïdite du post-partum (thyroïdite lymphocytaire): survient au 2° - 3° mois de 5 à 10 % des post-partum: tuméfaction modérée non douloureuse de la glande, fatigue.
Après une phase de thyrotoxicose (par destruction du tissu folliculaire, libération de T4 et T3) survient au 6° mois du post-partum une hypothyroïdie. Souvent, la phase de thyrotoxicose est passée inaperçue.
< 10 % des femmes évoluent vers une hypothyroïdie permanente.
En cas de passé ou de maladie de Graves, il faut mesurer les anticorps anti-récepteur TSH (TRAb) au dernier trimestre. Le risque de Graves néonatal (qui dure quelques semaines) est proportionnel aux taux d'anticorps anti-récepteur TSH.
La maladie de Graves tend à rémission pendant la grossesse puis récidive en post-partum.

Le patient présente une pathologie non thyroïdienne…

Syndrome Thyroïdien du Malade
(Non Thyroidal Illness, NTI)

Les TSH, FT3 et FT4 sont basses chez 40 % des patients séjournant en unité de soins intensifs.

La prévalence des pathologies thyroïdiennes non reconnues doit, logiquement, être la même dans la population hospitalisée pour cas aigüs et dans la population générale.
Il faut éviter deux erreurs: ne pas traiter une affection thyroïdienne non reconnue ni traiter par erreur un patient dont les perturbations thyroïdiennes apparentes sont secondaires à sa pathologie aiguë.

La relation inverse TSH / T4 n'est plus un guide fiable.
On n'est plus en état d'équilibre (la 1/2 vie de la TSH est de 1 heure, celle de la T4 d'une semaine).
La maladie aiguë provoque une hypothyroïdie secondaire d'origine centrale: l'axe hypophyse - surrénales est stimulé, les axes vers la thyroïde et les gonades sont inhibés.
De plus, la désiodation de la T4 en T3 est bloquée (au profit de la formation de reverse T3).
Les glucocorticoïdes (endogènes ou exogènes) inhibent la sécrétion de TSH.
Techniquement: l'héparine peut perturber le dosage de FT4 (fausse augmentation par libération in vitro d'acides gras), et il peut survenir une dissociation entre l'immunoréactivité et l'activité biologique da la TSH.

La TSH reste le meilleur indicateur si l'on accepte d'élargir les valeurs de références qui passeront à 0.1- 12 mUI/l. Il faut garder à l'esprit que 4 % des NTI ont une TSH < 0.1 mUI/l.

A la guérison, la TSH remontera avant la FT4 et pourra faire croire à une hypothyroïdie primaire.

Sont surtout à surveiller les patients à haute prévalence d'affection thyroïdienne: antécédents de maladie thyroïdienne, goitre, maladie auto-immune, trisomie 21, irradiation tête et cou, exposition aux agents de contraste, amiodarone, dopamine, glucocorticoïdes, lithium, alpha Interféron (10% des traités pour hépatite C traitées font hypothyroïdie temporaire), Interleukin-2 (35% d'hypothyroïdies temporaires), traumatisme crânien, hypothermie.

Il ne faut pas entreprendre un traitement sur base d'un seul dosage: l'anomalie doit être répétée.

Influence des…

MEDICATIONS NON THYROIDIENNES

L'Amiodarone (un comprimé contient 75 mg d'iode) provoque 4 effets.

Une hypothyroïdie

1. par blocage de la désiodation périphérique de la T4 en T3 (TSH haute, FT4 haute, FT3 plutôt basse, augmentation de la reverse T3, pas ou peu de thyroglobuline). Cette image biologique est fréquente en début de traitement. L’hypothyroïdie clinique est rare.
2. par excès d'iode (effet Wolf-Chaikoff) surtout sur une glande ayant subi une atrophie auto-immune. La TSH est haute, la FT4 est basse. Cet effet prédomine en région d’apport iodé suffisant.

Une thyrotoxicose

3. par apport d'iode sur un terrain auto-immun ou autonome "qui attendait de l'iode". Cet effet prédomine en région d’apport iodé insuffisant.
4. par toxicité directe de l'amiodarone sur l'épithélium avec "écoulement" dramatique de T4, de T3 et de thyroglobuline.
   La reverse T3 peut être très élevée (> 160 ng/dl) en corrélation avec la sévérité de l'atteinte.

Le Lithium peut provoquer une hypothyroïdie et un goitre par son action inhibant la sécrétion des T4 et T3. La TSH est augmentée chez 10 à 20 % des patients. Un terrain auto-immunitaire (Hashimoto) favorise cet effet du Lithium.
Les glucocorticoïdes inhibent la sécrétion de TSH (basale ou après stimulation au TRH) et diminuent la conversion de T4 en T3.
Les beta-blocants diminuent la conversion de la T4 en T3. Le propranolol (sans activité sympathomimétique) sera utilisé en période de thyrotoxicose.
Les produits iodés (produits de contraste, désinfectants externes, expectorants) provoquent soit une hypothyroïdie (par effet Wolf-Chaikoff, préférentiellement chez des sujets correctement iodés et sur un terrain d'atrophie auto-immune), soit une hyperthyroïdie (préférentiellement chez les sujets âgés recevant un apport iodé faible).

En Résumé...
1 On suivra la réaction de l'antéhypophyse (TSH) au status thyroïdien  en gardant à l'esprit que cette stratégie implique...
2 ...une hypophyse fonctionnelle et que les rétrocontrôles soient à l'équilibre .
Un résultat qui reste incompréhensible malgré cette approche en deux temps fera rechercher...
3 ...une interférence technique.

Abbréviations utilisées…

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